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摘要
绦虫病是一类严重危害人类健康的人兽共患寄生虫病，其药物治疗和疫苗防治是当今研究的热点，而目前蛋白质组学成为了研制疫苗和了解致病机制的重要工具。寄生虫不同发育阶段间蛋白质模式的差异可能反映了其在不断变化的环境和生命周期中所使用的特定策略和适应机制，故本文对多种绦虫的蛋白质组学研究进展作一综述，旨在为绦虫病的防治提供参考依据。
正文
蛋白质组学是由马克·威尔金斯在年提出的，其是指从生物细胞、组织中分离出蛋白质进行定性和定量分析，以达到大规模研究蛋白质特征的目的，包括蛋白质的表达水平、结构、功能、相互作用和翻译后修饰[1,2,3]。随着蛋白质组学研究方法和技术的不断改进，蛋白质组学得以突飞猛进的发展。近年来，蛋白质组学工具在包括寄生虫学等不同生物学领域显示出极大的重要性和适用性。
绦虫生活史较为复杂，涉及不同的发育阶段，主要以寄生生活为主，以汲取宿主营养而存活，并危及宿主的健康。绦虫病是一种可以预防且有可能根除的疾病，能够从预防感染到疫苗接种多阶段多途径地改善对该病的防控。然而，对于绦虫各发育阶段的研究发现，特异性功能蛋白在检测诊断生物学标志物、候选疫苗靶分子、了解疾病机制等方面的研究中具有重要意义。因此，本文介绍了蛋白质组学常用研究方法，并对近年来一些重要绦虫蛋白质组学的最新研究进展作一综述。
1 蛋白质组学研究的常用技术
蛋白质组学常用研究方法包括蛋白质分离、鉴定和生物信息学分析3个方面。对样品酶解后，根据相对分子质量分离蛋白为肽段并质子化，经过质谱检测后获得相应的多肽质量和序列，最后经数据库比对鉴定出该蛋白，以生物信息学为基础分析蛋白相关信息，具体将从以下3个方面进行概述。①蛋白质分离技术：蛋白质分离技术分为凝胶电泳和色谱分离两大类，二维凝胶电泳（2-DE）、二维荧光差异凝胶电泳（2D-DIGE）、毛细管电泳（CE）已在蛋白质组学中广泛使用，但由于凝胶电泳不能分离相对分子质量较小的蛋白、肽段以及获得氨基酸序列，而将液相色谱（LC）、气相色谱（GC）与质谱（MS）联用，如双向液相色谱-质谱（2D-LC-MS）、液相色谱-二级质谱（LC-MS/MS），则能分离大的复杂样品以及低丰度蛋白并分离肽段[4,5,6]。②MS技术：MS是蛋白质组学中的核心技术，通过胰蛋白酶水解后得到的肽段混合物，检测其相对分子质量和氨基酸序列，再根据数据库比对进行蛋白鉴定。质谱仪是该技术的核心部件，常用电喷雾电离质谱（ESI-MS）和基质辅助激光解吸电离质谱（MALDI-MS），由于技术方面受限，检测效率低，进一步优化为基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法（MALDI-TOF/TOF-MS），因其高分辨率和较低成本、测量速度快和高质量准确度，已在蛋白质组学的样品分析中得到广泛使用[7,8]。MS不仅可以定性，也可以定量[7]。差异凝胶电泳（DGE）、同位素编码亲和标记（ICAT）、细胞培养中氨基酸稳定同位素标记（SILAC）、绝对定量（AQUA）、多反应监测（MRM）和光谱计数等方法已成功地用于蛋白质或多肽的检测、鉴定和定量[9,10,11,12]。③鉴定和生物信息学：MS仪采集的原始数据通常经软件处理，进行数据库搜索以鉴定蛋白质。常见的数据库有Sequest、X!Tandem、Mascot、Phenyx，将数据库搜索的结果导入Uniprot、Scaffold、ProteinProphet、SwissModel等第三方软件，进一步进行序列比对，分析蛋白质结构与功能、修饰后蛋白、蛋白与蛋白之间的相互作用。
2 重要绦虫蛋白质组学研究
2.1 猪带绦虫：
王哲等[13]运用2D-LC-MS鉴定激活前后六钩蚴的差异蛋白，总数量为77个，为推测差异蛋白在六钩蚴与宿主之间的相互作用提供了新的研究方向。许多研究运用蛋白质组学对猪囊尾蚴排泄分泌物（ESP）和囊液进行分析，发现可作为猪囊虫病诊断性抗原的蛋白有烯醇化酶、钙结合蛋白、小分子休克蛋白、14-3-3蛋白、原肌球蛋白α、α-1微管蛋白、β微管蛋白、膜联蛋白B1和环腺苷酸蛋白依赖激酶，其中膜联蛋白B1和环腺苷酸依赖蛋白激酶具有高度的特异性。P29、抗原S、抗原5和抗原6、抗氧化系统蛋白（铜-锌超氧化物歧化酶、谷胱甘肽S转移酶、2-环氧蛋白）、诊断性抗原GP50、T24、8kDa蛋白家族也被作为囊虫病药物治疗和研制疫苗的候选靶点[14,15,16]。而抗氧化系统蛋白能抵抗活性氧和过氧化氢（H2O2）的氧化刺激，有利于囊尾蚴长期存活于宿主体内。Navarrete-Pera等[17]对骨骼肌和中枢神经系统中的囊尾蚴进行蛋白质组学分析，对比发现5种宿主蛋白（血清铁调素、铁蛋白、白蛋白、血红蛋白、结合珠蛋白）以及IgG轻链和重链，推测囊尾蚴通过非特异性液体胞吞的作用获取宿主蛋白为其发育提供营养，还发现从这两个组织中获得的混合性多肽比单一组织中的多肽抗原性强，更有益于囊虫病的诊断。另外，Yan等[18]经鉴定猪带绦虫发现，调节性蛋白质水解酶和蛋白激酶对寄生虫在宿主组织中发育、迁移和抑制宿主免疫反应方面具有重要功能；囊尾蚴还能分泌半胱氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶，这些酶能降解宿主免疫球蛋白，干扰CD4+细胞的增殖和细胞因子的产生，从而影响B细胞产生抗体[19]。
daCosta等[16]应用2D-液相色谱无凝胶电泳高通量蛋白质组学分析，发现猪带绦虫和粗头带绦虫囊尾蚴的共同蛋白有39种，其中P27蛋白抗原性较强，可作为候选诊断分子。此外，蛋白质组学不仅为囊虫病的治疗、诊断和发病机制提供了研究方法，还在研制疫苗方面突破传统方法结合生物信息学构建了一种多肽疫苗，Kaur等[20]运用蛋白质组学筛选到猪带绦虫5个特异性蛋白（TSM_、TSM_、TSM_、TSM_和TSM_），进行T细胞和B细胞的抗原表位预测，尝试构建一种抗原性良好的多表位疫苗，通过与相关受体结合，刺激体液和细胞的免疫反应并判断其稳定性和有效性，这为囊虫病疫苗设计提供了广阔的应用前景。
2.2 细粒棘球绦虫（E.g）：
E.g棘球蚴是与宿主相互作用最活跃的时期，研究者对其成分进行蛋白质组学分析，为进一步了解致病机制、疫苗研发、临床诊断标志物的研究提供了线索。Ji和Wei[21]及曹得萍等[22]对原头蚴（PSC）进行蛋白质组学分析，发现细胞骨架、代谢酶、信号转导、物质转运等相关蛋白与其生长发育、代谢等方面有关，宿主蛋白人血清铁传递蛋白和人白蛋白为其提供生长发育所需的铁和能量，人β-血红蛋白提供氧气（O2）和二氧化碳（CO2）[23]。Hidalgo等[24]采用同样的方法对E.gPSC蛋白进行鉴定，新发现28种蛋白，其中水解乳清蛋白（WPH）、核Dbf相关激酶（DBF2）、相对分子质量在57~69kDa的蛋白可能与PSC发育有关。PSC发育还可能与诸多因素有关，生发层是产生PSC的部位，Monteiro等[25]运用蛋白质组学在两个不同的pH范围内，鉴定出生发层中的蛋白是与PSC新陈代谢、产能和转化相关的蛋白，这和生发层的生殖功能有关。Santos等[26]对棘球蚴ESP进行蛋白质组学分析，发现G蛋白偶联受体超家族中的两种卷曲蛋白对E.g的信号转导及各种外界刺激起主要作用，导致PSC不能产生子囊。另外，还有研究发现，在PSC发育为成虫过程中受到共翻译修饰蛋白调节，影响其生长发育[27]；王正荣等[28]也通过LC-MS/MS鉴定到与PSC发育相关的Wnt、Notch、Hedgehog、核因子-κB（NF-κB）、环腺苷酸和胆酸盐信号通路，其中胆酸盐信号通路起至关重要的作用，进一步阐明了其发育过程分子机制的复杂性。
棘球蚴在不同的发育状态和寄生组织部位所鉴定的蛋白存在着差异，Aziz等[29]发现，在不同中间宿主中的棘球蚴囊液，过氧化物酶和低密度脂蛋白受体的两种异构体能通过保护宿主免受氧化损伤并能结合宿主脂肪酸利于E.g存活，而蛋白酶B、热休克蛋白（HSPs）、膜联蛋白A13能调节细胞应激反应和细胞凋亡，影响棘球蚴发育；也有研究表明，寄生于宿主不同器官的棘球蚴会引起宿主不同程度的免疫反应以及抗原的不同免疫原性，可能与蛋白质在不同器官的棘球蚴中表达形式各异有关[30]。如苹果酸脱氢酶在肺部和脊椎棘球蚴中分别以单一异构体和三种异构体的形式存在。抗原B作为诊断包虫病最具免疫原性和特异性的抗原，由5个基因编码，主要存在于肺部棘球蚴中，其中抗原B8/2作为加拿大棘球绦虫G7型的诊断性抗原；但Ahn等[31]鉴定到，抗原B在包虫病发展中期免疫原性较强，不适用于囊性包虫病早期和慢性阶段的血清学诊断，这为后期筛选诊断性抗原提供了不同的方向。
Cui等[32]通过对E.gPSC与成虫进行蛋白质组学分析，成虫从其吸附的宿主肠道上皮细胞中获得的宿主蛋白（组蛋白、代谢酶、角蛋白及胞质蛋白），为其长期感染建立了基础。在PSC中鉴定到的一些蛋白是疫苗候选蛋白，其中，E.g脂肪酸结合蛋白同源物1（EgFABP1）是一种很有前景的包虫病候选疫苗。而疫苗制备的传统方法耗时长，成本较高。Miles等[33]结合蛋白质组学和生物信息学对PSC进行分析，鉴定出9种PSC表面抗原和14种肽作为囊型包虫病的候选疫苗，将进一步进行测试，有望成为一种新型疫苗。
2.3 缩小膜壳绦虫（H.diminuta）：
H.diminutaESP中所鉴定到的蛋白多数是已知候选疫苗、诊断性抗原、药物靶标的蛋白。Bień等[34]在ESP中发现新的候选抗原，如碱性磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、磷脂转运ATPaseⅡB、嘌呤霉素敏感性氨肽酶、α-肌动蛋白、受体型酪氨酸蛋白磷酸酶、基底膜特异性硫酸乙酰肝素、神经源性Notch蛋白、肌联蛋白。在似囊尾蚴中鉴定到的大部分蛋白主要参与细胞黏附、信号转导和特定阶段的细胞代谢过程，这些过程都使其能够成功地感染宿主并对氧化应激做出反应。
细胞骨架蛋白主要参与H.diminuta生长发育过程，具有高免疫原性，被作为候选抗原，而结构蛋白（肌动蛋白、膜联蛋白、层蛋白、肌球蛋白、副肌球蛋白、微管蛋白）、酶（钙蛋白酶、NADP依赖的苹果酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、琥珀酰辅酶A）、HSPs和主要卵抗原是似囊尾蚴和成虫中共有抗原，其中副肌球蛋白和HSPs能调节宿主免疫反应，有助于虫体存活；GRP78是似囊尾蚴特异性蛋白之一，属于HSPs家族，能使幼虫更好地适应宿主内的环境。通过对H.diminuta似囊尾蚴和成虫的蛋白质组学分析发现，在两个阶段中观察到的免疫原性蛋白表达的差异主要与酶有关，柠檬酸脱氢酶只在似囊尾蚴中特异表达，而磷酸丙糖异构酶在这两个阶段都有表达，似囊尾蚴阶段较高的代谢活性可能与成功感染的机制有关，也可能与侵袭开始时的新陈代谢水平升高有关[35,36,37,38,39,40]。
2.4 曼氏迭宫绦虫：
Hu等[41]运用蛋白免疫印迹和MS鉴定出曼氏迭宫绦虫ESP半胱氨酸蛋白酶可作为早期特异性诊断抗原；刘莉娜[42]也对裂头蚴早期感染血清进行蛋白免疫印迹鉴定，以研究半胱酸蛋白酶的抗原性，发现该蛋白酶在寄生虫生长与发育中具有重要的生物学功能。在其他诊断性抗原中，常见的是烯醇化酶和膜联蛋白家族，它们也可作为寄生虫的诊断性抗原。烯醇化酶是一个能量代谢酶，参与寄生虫和宿主相互作用；膜联蛋白B8可能具有抑制磷脂酶A2的活性作用，促进细胞融合、参与调节免疫反应和离子通道形成，可能在参与宿主免疫调节中起到关键性的作用[43,44]。刘伟等[45]对曼氏迭宫绦虫裂头蚴进行了修饰蛋白质组学研究，并结合生物信息学分析，筛选出了具有重要调控功能的一些重要蛋白质，其中，EF-hand蛋白作为钙离子结合蛋白家族中的特殊成员和钙离子一起，参与了从细胞增殖到细胞凋亡各方面的功能调节，为深入研究裂头蚴寄生机制与防治途径提供重要的科学依据。
2.5 中殖孔绦虫：
Laschuk等[46]通过2-DE和MS研究分析了科特氏中殖孔绦虫四盘蚴发育前后的差异蛋白，在四盘蚴中上调的蛋白可能参与寄生虫生长和分化相关的细胞增殖、代谢和细胞骨架重组等过程，半胱氨酸蛋白家族也在细胞分化、细胞骨架重塑和转录调控中起调节作用。而脂肪酸结合蛋白是一种小分子细胞内脂质结合蛋白，在摄取长链脂肪酸、转运及代谢调节中发挥着重要作用。而Alvite等[47]采用2-DE对沃盖中殖孔绦虫中脂肪酸结合蛋白进行亚细胞定位分析，发现该蛋白在细胞中的不同位置与相应的分子结合发挥不同的作用，但仍需进一步深入研究。
2.6 亚洲带绦虫：
许士刚[48]对亚洲带绦虫感染的猪肝脏进行了差异蛋白组学研究，结果表明半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、膜联蛋白A5、甲硫氨酰氨肽酶2、细胞色素PA1分别参与了早期与晚期肝脏损伤调节机制，为进一步研究亚洲带绦虫致中间宿主猪肝损伤的分子机制提供了基础。
绦虫外泌体是包含了复杂RNA和蛋白质的小膜泡，直径约为40~nm，具有磷脂双层膜结构，可转运细胞或寄生虫等病原相关分子至受体细胞中，从而调控宿主的免疫应答及炎性反应，逃避宿主的免疫监视。miRNAs可能调节靶基因的表达，促进寄生虫与宿主的相互作用。Liang等[49]对亚洲带绦虫成虫外泌体所携带的蛋白和miRNAs进行鉴定，发现了与转录和翻译有关的蛋白及miRNAs，包括tRNA剪接连接酶、精氨酸tRNA合成酶、天冬氨酸tRNA合成酶、延伸因子1α、延伸因子2以及新发现的3个miRNAs。并通过实验证明，结肠癌细胞LoVo可将亚洲带绦虫外泌体内化，这表明亚洲带绦虫外泌体潜在地充当了寄生虫和宿主之间的信号信使。
2.7 粗头带绦虫：
细胞骨架蛋白、谷胱甘肽转移酶在其他蠕虫中已作为候选特异性抗原，有研究表明细胞骨架蛋白在组织中的表达与其亚型发挥的不同生物学功能有关[50]。Maldonado等[51]从粗头带绦虫幼虫中分离出两种谷胱甘肽转移酶（GST1和GST2），通过MS分析发现其与猪带绦虫的谷胱甘肽转移酶相匹配。Fragoso等[52]运用荧光细胞术测定粗头带绦虫细胞核DNA含量并进行蛋白质组学分析发现，DNA松弛或紧缩的变化会导致蛋白表达水平和模式不同，较高的细胞核DNA紧实度与多种蛋白的表达缺乏有关，DNA紧实度的差异及基因表达的差异可能对寄生虫在宿主体内生长和建立感染以及诱导的免疫反应产生作用。
3 小结
寄生虫不同发育阶段间蛋白质模式的差异可能反映了该生物体在不断变化的环境和生命周期中所使用的特定策略和适应机制，这对于该病防治具有一定价值。由于宿主入侵的过程和宿主-寄生虫相互作用的机制复杂且难以理解，因此，需要对特定的途径和蛋白进行更多深入研究。
目前，国内外对于绦虫的蛋白质组学研究已经取得了一定进展，在其生长发育、信号通路、代谢途径、免疫调节方面相关的蛋白已在猪带绦虫、E.g、H.diminuta、曼氏迭宫绦虫、中殖孔绦虫、亚洲带绦虫、粗头带绦虫等重要绦虫中得到验证，其中膜联蛋白、半胱氨酸蛋白、HSPs、脂肪酸结合蛋白、细胞骨架蛋白、抗氧化还原系统蛋白在宿主-寄生虫关系中发挥关键作用，既能作为诊断性抗原，又可以作为研制疫苗的候选靶点。但是，许多影响宿主免疫反应性质的潜在机制仍然不清楚，未来有望通过蛋白质组学研究加深对绦虫感染分子机制的了解，为其治疗方法提供一个更广泛的平台。
所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略）本文引用来源：李丽竹,罗波,周必英.重要绦虫蛋白质组学研究进展[J].中华地方病学杂志,,40(8):-.DOI:10./cma.j.cn--.-END-
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